מיגרנה 08.12.2020

חידושים בטיפול מניעתי למיגרנה

ראיון עם ד"ר אבי אשכנזי, מנהל מרפאת המומחים לכאבי ראש ופנים, המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים

כאב ראש כרוני (אילוסטרציה)
מיגרנה, כאב ראש (אילוסטרציה)

מיגרנה היא מחלה נפוצה של מערכת העצבים המרכזית, בעלת אטיולוגיה גנטית בחלקה. המחלה מתבטאת בכאבי ראש התקפיים אשר מלווים בתסמינים נוספים כדוגמת בחילות, הקאות, רגישות מוגברת לאור, ריחות ומגע. כרבע מהחולים סובלים מתסמין ייחודי נוסף המכונה "אאורה".

אאורה מקדימה את כאב הראש ב-30-60 דקות ומתאפיינת בהפרעות ראייה כדוגמת אורות מנצנצים, טשטוש ראייה וחסרים בשדה הראייה. פעמים רבות החסר בשדה הראייה יתחיל בנקודה מסוימת, יתפשט לכלל שדות הראייה ולאחר מכן יחלוף. לעתים יותר רחוקות תסמיני האאורה מתבטאים בחסרים סנסוריים ומוטוריים כדוגמת הפרעה בדיבור אשר יכולים לחקות שבץ.

"מיגרנות יכולות להיות מלוות בירידה בריכוז ובתיאבון, עייפות ורגזנות", אומר ד"ר אבי אשכנזי, מנהל מרפאת המומחים לכאבי ראש ופנים במרכז הרפואי שערי צדק בירושלים. "תסמינים אלה יכולים להופיע הן לפני התקף, במהלכו ואף 24-48 שעות לאחר ההתקף. לפיכך, התקף בודד יכול לגרום לפגיעה בתפקוד במשך שלושה-ארבעה ימים".

לדברי ד"ר אשכנזי, "ברוב המוחלט של המטופלים, המיגרנה תופיע בדפוס התקפי אך יש נשים וגברים אשר סובלים מהתקפים ביותר  ממחצית מימי חודש נתון או אף כל יום. במקרה כזה המיגרנה מכונה 'מיגרנה כרונית' והיא פוגעת קשות בתפקוד האישי, החברתי והמקצועי של המטופלים הסובלים ממנה".

מהי שכיחות המחלה באוכלוסיה ובאילו גילאים היא שכיחה יותר?

"לרוב, מיגרנה תופיע בעשור השני או השלישי לחיים אך לעתים היא עלולה להתפרץ בגיל מאוחר יותר או אף בילדות. הימצאות המחלה היא בכ-10% מאוכלוסיית העולם, ללא הבדלים גאוגרפיים משמעותיים.

"לעומת זאת, מין נשי קשור בסיכון גדול פי שלושה לחלות במיגרנה. סיכון מוגבר זה קשור, ככל הנראה, בהורמוני מין נשיים. לראיה, נשים עם מיגרנה סובלות מעלייה בשכיחות ההתקפים בתקופה הסמוכה למחזור החודשי ולעומת זאת, נשים רבות חוות שיפור בתדירות וחומרת ההתקפים במהלך ההריון עם חזרה לדפוס ההתקפים הבסיסי לאחר הלידה. בנוסף, לאחר המנופאוזה, נשים רבות חוות שיפור בתסמיני המיגרנה שלהן".

אילו עוד השלכות יש למיגרנה?

"על פי מחקרים של ארגון הבריאות העולמי, מיגרנה היא אחד הגורמים החשובים ביותר לנכות באוכלוסיה הכללית. בנוסף, קיים קשר מובהק בין מיגרנה, ובמיוחד הצורה הכרונית של המחלה, לבין הפרעות נפשיות כמו דיכאון וחרדה, עם פגיעה משמעותית באיכות החיים של החולים כתוצאה מכך".

מהי הפתופיזיולוגיה של התפתחות מיגרנה?

"נכון להיום הפתופיזיולוגיה של מיגרנה אינה ברורה לחלוטין אך היא ככל הנראה קשורה להפעלה של המערכת הטריג'מינווסקולרית. ידוע כי יש יחסי גומלין בין העצב הטריג'מינלי (עצב קרניאלי V) לבין כלי הדם של קרומי המוח ושבין היתר מיגרנה מאופיינת בדלקת לא זיהומית בקרומי המוח אשר מתווכת על ידי סיבי העצב הטריג'מינלי. בתיווך משתתפים גם נוירומודולוטורים רבים ביניהם סרוטונין, PACAP, CGRP ועוד.

"קיימות מספר תיאוריות לגבי האזורים במוח אשר אחראים על התחלת התהליך הדלקתי. סברה אחת גורסת כי התהליך הדלקתי מתחיל בגזע המוח, עובר לאזורים מוחיים גבוהים יותר ובסופו של דבר גורם להפעלת מנגוני דלקת בעצב הטריג'מינלי וכלי הדם של המוח. הפתופיזיולוגיה של אאורה גם היא מורכבת ויש מספר תיאוריות לגביה.

"כיום מקובל לחשוב כי הופעת האאורה קשורה לתהליך המכונה cortical spreading depression. תהליך זה תואר בחיות מעבדה ולמעשה מותנע מגירויים של הקורטקס הגורמים לגל חשמלי מוגבר בתחילה ובהמשך מופחת באונה האוקסיפיטלית. הפעילות החשמלית מתפשטת באופן איטי לאזורים פריאטליים ופרונטליים, מה שיכול להסביר את התסמינים הויזואליים בתחילת האאורה (מאחר שבאונה האוקספיטלית יש אזורים הקשורים בראייה) ולאחר מכן מופיעים תסמינים סנסוריים ומוטוריים. בנוסף, הגל החשמלי מפעיל סיבים טריג'מינליים בקרומי המוח ומעורר מיגרנה.

"חוקרים אחרים סבורים כי האאורה היא לא זו שמתניעה את התהליך המיגרנוטי אלא שתחילת התהליך היא בגזע המוח אשר גורם להפעלה של גרעינים תת קורטיקליים המעוררים את המערכת הטריג'מינלית והקורטיקלית ובהמשך מתפתח כאב הראש".

כיצד מאבחנים מיגרנה?

"אבחנת מיגרנה מתבצעת לפי קריטריונים קליניים של האגודה הבינלאומית לכאבי ראש (ICHD-3). הקריטריונים מבוססים על תדירות ומשך הכאבים כמו גם על תסמינים נלווים אך חשוב לציין כי אין בדיקת מעבדה או הדמיה אשר יכולה לאשש את האבחנה.

"לרוב, השימוש בבדיקות הדמיה הוא כדי לשלול סיבות אחרות לכאבי ראש. הדמיות הראש הסטנדרטיות במיגרנה (CT ו-MRI) הן תקינות. עם זאת, בדיקות MRI מיוחדות יכולות לזהות שינויים קלים בנפחים של רקמת המוח בחולים עם מיגרנה כרונית".

מהו הטיפול במיגרנה?

"הטיפול במיגרנה מתחלק לשניים. טיפולים בהתקף החריף וטיפולים מניעתיים שמטרתם למנוע הופעה של התקפים נוספים או להפחית את תדירותם.

אילו טיפולים מניעתיים היו מקובלים עד לאחרונה?

"הטיפול במניעת מיגרנה הוא הוליסטי. רצוי להדריך את החולים כי מיגרנה היא מחלה הממוקמת במוח ולא ניתן להסירה או להיפטר ממנה, אך כן ניתן לעשות שינויים באורח החיים שיפחיתו את עוצמת ותדירות ההתקפים. אורח החיים הרצוי הוא אורח חיים סדיר, רגוע ובריא. חשוב להקפיד על הרגלי שינה ואכילה מסודרים ורצוי להפחית מתחים וחרדות על ידי מדיטציה, יוגה ופעילות גופנית.

"יש חולים הסובלים מהתקפים כתוצאה משינוי מזג אוויר, חשיפה לשמש או טריגרים אחרים. לכן, במידת הצורך, רצוי להפחית את החשיפה לגורמים אלה. חולים עם מיגרנה ועודף משקל נמצאים בסיכון גבוה יותר להתקדם למיגרנה כרונית לעומת חולי מיגרנה עם משקל תקין ועל כן באנשים הסובלים ממשקל עודף או השמנת יתר, רצוי לרדת במשקל.

מה לגבי טיפול תרופתי למיגרנה?

"נדבך חשוב נוסף של הטיפול המניעתי הוא הטיפול התרופתי. עד לאחרונה הטיפול התרופתי המניעתי למיגרנה היה באמצעות תרופות שלא פותחו במקור למניעת מיגרנה כדוגמת חוסמי בטא, נוגדי דיכאון טריציקליים, תרופות אנטי-אפילפטיות וחוסמי תעלות סידן. תרופות אלו מובילות להטבה רק אם נוטלים אותן באופן סדיר וקבוע ולאורך זמן והשפעתן אינה מיידית. למרבה הצער, רוב התרופות מאופיינות בתופעות לוואי רבות אשר מקשות על החולים לקחת אותן.

"מחקרים בארה"ב הראו ששיעור החולים שהתמידו בלקיחת התרופות ה'קלאסיות' למניעת מיגרנה במשך שנה שלמה היה כ-20% בלבד. הסיבות העיקריות להפסקת טיפול היו תופעות לוואי והיעדר יעילות. תופעות הלוואי כוללות ישנוניות, עייפות, סחרחורת, עלייה במשקל, הפרעות קוגניטיביות, ירידה במשקל ויובש בפה.

"טיפול מניעתי נוסף הוא באמצעות הזרקות בוטוקס. הבוטוקס מתאים למניעה של מיגרנה כרונית בלבד. יתרונו הגדול של טיפול זה הוא שאינו גורם לתופעות לוואי סיסטמיות אך מנגד הטיפול מצריך הגעה למרפאה והזרקה בנקודות מרובות על פני הקרקפת".

העדר טיפול מניעתי ספציפי למיגרנה, יעילות התרופות הקיימות שאיננה אופטימלית עם פרופיל בטיחות אשר מוריד את סבילות הטיפול, היוו צורך מהותי בפיתוח תרופות חדשות וספציפיות למניעת מיגרנה. לדברי ד"ר אשכנזי, בשנתיים האחרונות התרחשה מהפכה אמיתית בטיפול המניעתי במיגרנה.

"טיפול חדשני מבוסס על חסימה של חלבון ב-CGRP או הקולטן שלו", מסביר ד"ר אשכנזי. חלבון זה הוא חלבון מפתח בפתופיזיולוגיה של מיגרנה ונכון להיום יש שלוש תרופות המאושרות לשימוש בארץ המורכבות מנוגדנים מונוקלונליים חד-שבטיים המבוססות על מנגנון פעולה זה: התרופה אג'ובי (FREMANEZUMAB) של טבע והתרופה אמגליטי (GALCANEZUMAB) פועלות כנגד חלבון ה-CGRP ואילו התרופה איימוביג (ERENUMAB) פועלת כנגד הרצפטור לחלבון.

"התרופות ניתנות בזריקה פעם בחודש ואג'ובי יכולה להינתן גם בצורה של מתן רבעוני, בנוסף למתן החודשי. במחקרים הקליניים נכללו אלפי אנשים והדגימו כי התרופות יעילות בהפחתת תדירות, משך ועוצמת התקפי מיגרנה וכי הן מובילות לשיפור באיכות החיים, כל זאת עם פרופיל בטיחות גבוה ביותר.

"רוב תופעות הלוואי של התרופות היו תגובות מקומיות באתר ההזרקה. בתרופה איימוביג נצפתה בנוסף גם עלייה בהימצאות של עצירות. יתרון משמעות נוסף של נוגדי ה-CGRP הוא במהירות התגובה אליהם. הנסיון הקליני בעולם תומך במה שהוכח במחקרים הקליניים. על פי נתונים ממחקרים קליניים שנעשו עד כה, אין עדות לסיכון מוגבר לאירועים וסקולריים עם שימוש בתרופות אלו ובחלק נכבד מהחולים ההשפעה מתבטאת כבר בשבוע הראשון לאחר נטילת התרופה".

כיצד ניתנות תרופות נוגדות CGRP?

"תרופות נוגדות CGRP ניתנות בזריקה תת עורית וניתן ליטול אותן באופן פשוט ובטוח גם בבית. התרופות מאושרות על ידי משרד הבריאות למיגרנה אפיזודית וכרונית אך אינן נמצאות בסל הבריאות. נכון להיום, רופאים רבים עדיין מהססים לתת אותן כטיפול קו ראשון למניעת מיגרנה לאור הניסיון המועט יחסית שיש איתן והעובדה כי לא בוצעו מחקרים ארוכי טווח שבחנו את יעילותן ובטיחותן.

"נכון להיום, נוגדי ה-CGRP מומלצים לשימוש על ידי האיגודים הנוירולוגיים האירופאי, האמריקאי, האנגלי ועוד מדינות רבות. הקו הטיפולי המומלץ לרוב הוא קו טיפול שלישי והלאה. התרופות נחקרו גם בקווים אלה במחקרים ייעודיים שהוכיחו יעילות לאחר כשלון שניים עד ארבעה טיפולים תרופתיים קודמים.  בארץ, מרבית קופות החולים הכניסו את התרופה לשימוש כקו רביעי והלאה במסגרת ביטוח השב"ן. לאור העובדה שהטיפולים נמצאים בשוק מעט שנים וכי מחירן עדיין גבוה יותר מהתרופות הסטנדרטיות, אני לא נותן את התרופות כקו ראשון".

האם תוכל לחלוק מנסיונך הקליני בנוגע לשימוש באג'ובי?

"לאחרונה טיפלתי בחולה שסבלה ממיגרנה כרונית קשה שהובילה לירידה קשה באיכות החיים ולהיעדרות רבה מעבודתה. החולה לא הגיבה לטיפולים מניעתיים רבים אך לאחר שהחלה ליטול אג'ובי, חל שינוי דרמטי. החולה סיפרה כי בעוד שבעבר חששה לצאת מביתה ללא תרופה זמינה למקרה שיתפתח התקף חריף, כעת היא עושה זאת ללא בעיה ואף יכולה לשתות יין מדי פעם. היא חזרה לעבוד ואיכות חייה השתפרה משמעותית. תדירות ההתקפים שלה ירדה לאפס.

"שתי חולות שטיפלתי בהן לאחרונה עם אג'ובי שלחו מכתבים לוועדת הסל על מנת להדגיש את ההשפעה החיובית של התרופה על איכות חייהן.  מנסיוני, יש תת אוכלוסיה של חולים שמגיבה באופן מצוין לנוגדי CGRP כך שתדירות ההתקפים שלהם יורדת כמעט לאפס. תת אוכלוסיה זו טרם אופיינה במחקרים קליניים אך יכולה ליהנות במיוחד מהטיפול בנוגדי CGRP ויש לאפיינה במחקרים עתידיים".

(הכתבה בחסות חברת טבע)

נושאים קשורים:  מיגרנה,  CGRP,  אג'ובי,  ד"ר אבי אשכנזי
מאמרים נוספים שיעניינו אותך